哈利波特魔法觉醒中最具挑战性的主线任务普遍被认为是学年挑战4和圆月与狼人两个关卡。这两关对卡组搭配、操作技巧和战术理解都有极高要求，尤其是学年挑战4需要应对34000+血量的蜘蛛BOSS及其召唤的小蜘蛛群，而圆月与狼人则必须保证小天狼星存活率高于80%才能达成三星条件。这类高难度主线往往需要玩家反复尝试并调整策略才能通过。
学年挑战4的核心难点在于BOSS同时具备地面范围伤害和召唤能力。该蜘蛛BOSS会持续释放大范围AOE攻击，对地面驻场生物造成毁灭性打击，同时不断召唤小蜘蛛形成包围。针对这个特性，必须采用以空中单位为主的卡组，恶婆鸟因其兼具飞行和控制能力成为首选，配合蜷翼魔和康沃尔郡小精灵组成主力输出。控制类魔法如冰冻咒和雪球咒能有效打断BOSS施法，护身和白鲜香精则用于保护关键单位。
圆月与狼人关卡的难点集中在保护机制上。狼人BOSS不仅攻击力极高，其击杀目标会转化为敌方单位，而三星条件要求小天狼星生命值维持在80%以上。这迫使玩家必须精确计算控制链的衔接时机，飓风咒和充气咒的组合控制尤为关键。第二次挑战时携带卡珊德拉作为伙伴卡，将其部署在小天狼星附近可形成有效火力压制，但需注意狼人半血后会进入狂暴状态。
无名之书系列中的密室开启和摄魂怪危机也属于高难度主线范畴。前者限制只能使用召唤卡，需依靠特殊机制获取分院帽中的宝剑来击杀巨蛇；后者则要求仅用呼神护卫对抗摄魂怪，对魔力管理和走位有严格要求。这类任务往往隐藏着剧情彩蛋，如阻止小矮星逃跑可获得额外奖励，但探索过程会大幅增加通关难度。
对于所有高难度主线任务，回响系统的选择直接影响通关效率。多比回响的瞬移特性适合需要频繁走位的关卡，哈利回响则增强基础咒语效果。无论采用何种策略，都必须根据BOSS特性动态调整卡组，例如面对蜘蛛BOSS时完全舍弃地面驻场卡，对抗狼人时则需加强控制与治疗的比例。这种针对性调整是攻克难关的关键所在。
