要开启口袋妖怪神兽领域的二周目，首先需要完成一周目的全部主线剧情，包括击败四大天王和联盟冠军。通关后系统会自动存档，返回游戏会触发二周目剧情。博士通常会主动联系玩家，若图鉴收集数量达到60种大木博士会将图鉴升级为全国图鉴模式。之后需要再次挑战四天王，但部分角色如科拿可能暂时离队，需通过后续任务解锁。
二周目的核心任务是寻找红蓝宝石以修复特殊设备。前往一岛的网络中心与NPC对话，得知需要红宝石。随后前往灯火山，在右侧洞穴击败火箭队余党并获取红宝石，将其交还给NPC后可获得彩虹通行证，解锁七岛之间的航行权限。这一阶段需注意灯火山顶层可捕捉火焰鸟，建议提前准备高级球和状态恢复道具。
完成红宝石任务后，需前往五岛火箭队仓库获取蓝宝石。仓库入口需要密码，密码可通过追踪特定NPC获得。击败仓库内的守卫后取得蓝宝石，返回一岛交付任务即可激活设备功能。可自由探索七岛区域，包括训练师塔和隐藏遗迹。部分神兽如闪电鸟、急冻鸟和超梦需在特定地点触发事件才能捕捉，建议提前查阅地图坐标。
二周目新增的挑战包括对战开拓区，完成全部7个金象徽后可获得古老海图，用于捕捉梦幻。神兽领域地图如圣光之林、炎热沙漠和风暴海域会周期性开放，需根据提示时间前往。战斗时需注意属性克制，例如水属性妖怪需用电或草属性技能应对。通过通信功能与其他玩家交换宝可梦可进一步完善图鉴。
二周目整体流程以探索和收集为主，建议合理分配队伍属性以应对多样化挑战。神兽捕捉需耐心尝试，部分稀有妖怪如炎帝、雷公需在特定天气条件下触发。完成全部任务后可解锁隐藏剧情，进一步提升游戏体验。
